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Il tumore della mammella è il tumore più frequente nella popolazione generale femminile e interessa una donna su 8 nell’arco della vita. Con la definizione di “Tumore della mammella” si indica in realtà un insieme di tumori molto diversi gli uni dagli altri, con comportamenti e prognosi molto differenti tra loro. Una prima classificazione suddivide i tumori mammari in tumori che esprimono i recettori ormonali e tumori che non li esprimo. Inoltre questi tumori possono avere o non avere sulla superficie cellulare una proteina chiamata HER2

La maggior parte dei tumori della mammella esprime i recettori ormonali e non esprime la proteina HER2 (i cosiddetti tumori luminali). I tumori vengono poi classificati in base alla loro estensione in quattro diversi stadi. Lo stadio IV è quella condizione in cui la malattia ha dato metastasi a distanza, ovvero si è localizzata in altre parti del corpo che non siano la mammella o i linfonodi vicino alla mammella. Fino a pochi mesi fa, il principale trattamento utilizzato in prima battuta (prima linea) per i tumori luminali in stadio IV era rappresentato dalla terapia ormonale, ossia quei Farmaci in grado di impedire alle cellule tumorali di nutrirsi degli ormoni femminili (estrogeni e progestinici) che gli servono per crescere.

Negli ultimi anni, è stata sviluppata una nuova categoria di farmaci biologici, chiamati inibitori delle cicline. Si tratta di farmaci che inibiscono delle molecole chiamate chinasi ciclina-dipendenti le quali sono coinvolte nel processo di proliferazione cioè di crescita delle cellule tumorali. Gli inibitori delle cicline sono farmaci che, somministrati in associazione alla terapia ormonale, ne potenziano l’effetto incrementando in modo importante la “sopravvivenza libera da progressione” che è il tempo in cui il tumore rimane in controllo senza che se ne evidenzi una progressione cioè la insorgenza di nuova lesioni o l’ingrandimento di quelle presenti. In particolare quattro sono gli studi iniziali recentemente pubblicati che hanno mostrato l’efficacia di questa nuova classe di farmaci somministrati come prima linea di trattamento per la malattia avanzata: PALOMA-2 (che ha testato palbociclib), MONARCH-3 (che ha testato abemaciclib) e MONALEESA-2 e MONALEESA-7 (che hanno testato ribociclib).

Ciascuno di questi studi ha dimostrato che l’aggiunta degli inibitori delle cicline al trattamento ormonale è in grado di prolungare la sopravvivenza libera di progressione di almeno 10 mesi nelle pazienti trattate con entrambi i farmaci rispetto alle pazienti che hanno ricevuto solo terapia ormonale. Gli studi clinici sono ancora in corso ed è verosimile che l’analisi definitiva di questi studi possa evidenziare un tempo di assenza di progressione ancora maggiore nelle pazienti trattate con terapia ormonale e inibitore delle cicline; al momento l’efficacia dei tre inibitori delle cicline studiati, sembra del tutto sovrapponibile con qualche differenza solo negli effetti collaterali.

Oltre che in prima linea con la terapia ormonale rappresentata dalla classe di farmaci “inibitori delle aromatasi" gli inibitori delle cicline sono stati studiati anche in caso di progressione di malattia in quelle pazienti che hanno ricevuto come primo trattamento la sola terapia ormonale a base di inibitori delle aromatasi. In questo caso il trattamento ormonale è rappresentato da fulvestrant intramuscolo in associazione sempre agli inibitori delle cicline. Anche in questo caso tutti e tre gli studi clinici (PALOMA 3, MONALEESA 3 e MONARCH 2) hanno confermato che l’aggiunta degli inibitori delle cicline al trattamento con fulvestrant prolunga in modo importante il controllo di malattia rispetto al trattamento ormonale con solo fulvestrant.

L’aggiunta dei farmaci inibitori delle cicline al trattamento ormonale determina una maggiore frequenza di effetti collaterali rispetto al trattamento con solo terapia ormonale. Tuttavia la tollerabilità degli inibitori delle cicline è molto buona e globalmente il maggior numero di effetti collaterali si traduce comunque in una valida tollerabilità complessiva del trattamento combinato, in quanto i disturbi riportati sono in genere di lieve-modesta entità. Infatti, nelle pazienti che hanno assunto il trattamento di combinazione all’interno di questi studi, è stata registrata una maggior incidenza soprattutto di neutropenie (abbassamento dei neutrofili, cioè un sotto-gruppo di globuli bianchi) senza tuttavia esporre a un maggior rischio di infezioni, alterazioni gastro-intestinali (soprattutto nausea e diarrea) e stanchezza; tali effetti collaterali richiedono in circa il 50% dei casi un aggiustamento del dosaggio, soprattutto nelle prime settimane di trattamento.

Le analisi eseguite in questi studi con questionari somministrati alle pazienti hanno evidenziato che la qualità di vita di queste donne non è affatto peggiorata dai disturbi manifestati. Al contrario, queste donne riportano un miglior controllo del dolore e un ritardo al peggioramento della qualità di vita (legato al fatto che se la malattia si riattiva più tardi, la qualità di vita si mantiene più a lungo).

Ad oggi solo ribociclib e palbociclib possono essere impiegati nella pratica clinica in quanto già in commercio e rimborsabili dal Sistema Sanitario Italiano nelle indicazioni in cui gli studi clinici hanno documentato efficacia nel loro utilizzo mentre abemaciclib dovrebbe essere disponibile al di fuori degli studi clinici verso la seconda metà del 2019.

 

 

 

Grazie al contributo di Novartis