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SABCS 2019
Un commento direttamente da San Antonio (Texas) ai principali studi presentati durante le giornate del simposio e una selezione di slides di alcuni dei più importanti studi discussi al SABCS di quest'anno.

 

 

 

 


HER2+: METASTATIC AND EARLY BC
A cura di Francesca Poggio (RM)

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IMMUNOTHERAPY IN EARLY BREAST CANCER
A cura di Francesca Poggio (RM)

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11 dicembre 2019

La malattia HER2-positiva, sia in fase precoce che in fase metastatica, è stata la protagonista indiscussa della General Session 1 del San Antonio Breast Cancer Symposium 2019.


Lo studio HER2-CLIMB è uno studio doppio cieco di fase III che ha randomizzato 2:1 612 pazienti con tumore mammario HER2-positivo metstatico, già sottoposte a precedente trattamento con pertuzumab e T-DM1, a ricevere trastuzumab e capecitabina con tucatinib (n=410) o con placebo (n=202). Da notare, potevano essere arruolate pazienti con metastasi cerebrali clinicamente stabili che non richiedevano un trattamento locale, pazienti con metastasi cerebrali stabili dopo un precedente trattamento e pazienti con metastasi in progressione che non necessitavano di trattamento locale immediato.

L’aggiunta del tucatinib alla capecitabina + trastuzumab è associato ad una riduzione del 46% del rischio di progressione, con un vantaggio di circa 2 mesi in termini di progression-free survival mediana (7.8 vs. 5.6mesi, HR 0.54, 95% CI 0.42-0,71, p<.00001) e di 4 mesi in termini di sopravvivenza mediana (21.9 vs. 17.4 mesi, HR 0.66, 95% CI 0.50-0.88, p=.0048). Anche nel gruppo di pazienti con metastasi cerebrali è stato riportato un vantaggio significativo con l’aggiunta del tucatinib. Il profilo di tossicità è risultato sovrapponibile nei due bracci di trattamento.


Lo studio di fase II DESTINY-Breast01 valutava l’attività dell’anticorpo coniugato trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in 253 pazienti con neoplasia mammaria metastatica HER2-positive già sottoposte a precedenti trattamenti per la malattia metastatica (mediana di precedenti linee di trattamento =6). Anche qui, pazienti con metastasi cerebrali stabili e trattate, potevano essere incluse. Ad un follow-up mediano di 11.1mesi, sono state riportate risposte obiettive pari al 60.9% , e una sopravvivenza libera da progressione di 16.4 mesi nella popolazione generale, e di 18.1 mesi nelle pazienti con metastasi cerebrali. Particolare attenzione deve essere posta riguardo il rischio di sviluppare polmonite interstiziale (circa il 4% delle pazienti), anche fatale, per cui è necessario un rapido riconoscimento dei sintomi e trattamento con corticosteroidi. Dati i risultati incoraggianti, sono attesi i risultati degli studi confermativi di fase III in corso.


Passando alla malattia HER2-positiva in fase precoce, sono stati presentati i risultati dello studio ATEMPT: studio di fase II con l’obiettivo di valutare sia l’attività clinica di un trattamento adiuvante con T-DM1 in pazienti con tumore mammario operato HER2-positivo in stadio I, sia la tossicità in confronto al regime di chemioterapia con paclitaxel + trastuzumab. Il trattamento con T-DM1 è associato a sopravvivenza libera da malattia del 97.7% a 3 anni. Non sono state osservate differenze in termini di tossicità tra il trattamento con T-DM1 e il trattamento con paclitaxel + trastuzumab (46% di incidenza di eventi avversi in entrambi i bracci): tuttavia, il 23.5% delle pazienti trattate con T-DM1 ha interrotto il trattamento, e ciò avveniva a causa dell’insorgenza di effetti collaterali nel 17% dei casi.


12 dicembre 2019

Durante le General Session 3 e 4 sono stati presentati risultati interessanti, riguardanti in particolare l’immunoterapia nel carcinoma mammario.

Lo studio KEYNOTE-522 è uno studio di fase III che ha valutato l’aggiunta del pembrolizumab ad una chemioterapia neoadiuvante contentente antracicline e carboplatino-paclitaxel nelle pazienti con tumore mammario triplo negativo. L’obiettivo primario era la % di risposte patologiche complete (pCR, definite come assenza di tumore invasivo a livello mammario e a livello linfonodale ascellare). All’ESMO di quest’anno, erano già stati presentati i primi risultati, che avevano riportato un significativo incremento delle pCR nelle pazienti che erano trattate con chemioterapia + pembrolizumab, rispetto alla sola chemioterapia. Il dr. Schmid ha presentato ulteriori analisi per sottogruppi. Riguardo l’espressione di PD-L1, le pazienti trattate con pembrolizumab hanno avuto più alte risposte patologiche (64.8%), rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia (13.6%). Se stratificate per stadio e per coinvolgimento linfonodale, il maggior beneficio dall’aggiunta del Pembrolizumab è stato osservato nelle pazienti con tumore in stadio IIIB e nelle pazienti con maggiore estensione linfonodale di malattia. Risultati con follow-up maggiore e ulteriori dati di biomarcatori, quali lo stato mutazionale BRCA e la presenza di infiltrato linfocitario tumorale (TILs), saranno necessari per selezionare le pazienti con maggior beneficio dall’aggiunta del pembrolizumab alla chemioterapia eoadiuvante.


Il prof. Luca Gianni ha presentato i risultati dello studio da lui condotto, NeoTRIPaPDL1. Gli investigatori hanno esaminato la combinazione dell’immunoterapico atezolizumab con la chemioterapia in pazienti con tumore mammario localmente avanzato triplo negativo. Le pazienti erano randomizzate a ricevere una chemioterapia neoadiuvante a base di carboplatino e nab-paclitaxel, associata o meno, ad atezolizumab, per un totale di 8 cicli. Dopo la chirurgia, tutte le pazienti dovevano ricevere 4 cicli di chemioterapia con antracicline. L’end-point primario dello studio era l’event-free survival: tali risultati sono ancora in corso. Oggi sono stati presentati i risultati di risposte patologiche complete (pCR), che nel sottotipo triplo negativo sappiamo correlare con la prognosi a lungo termine: l’aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia non aumenta significativamente le pCR, rispetto alla sola chemioterapia (43.5 % vs. 40.8%, p=.066). In termini di eventi avversi, non sono state riportate differenze significative tra i due bracci di tratamento.


Infine, durante la General Session 4, il dr. Meattini ha riportato i risultati a 10 anni dello studio di fase III APBI IMRT. Lo studio confrontava l’APBI (irradiazione parziale mammaria) con la WBI (irradiazione totale mammaria) in termini di riduzione di recidive, in 520 pazienti con tumore mammario a basso rischio. Ad un follow-up di 10 anni, non vi sono state significative differenze in termini di recidiva mammaria omolaterale e di recidiva loco-regionale, con un numero di eventi decisamente basso in entrambi i gruppi. Come atteso, il profilo di tossicità e il risultato cosmetico sono risultati a favore della APBI. 

I risultati a lungo termine quindi confermano che la tecnica APBI  può essere considerata una valida alternativa alla WBI per le pazienti con tumore mammario a basso rischio, in quanto associata a un eccellente controllo locale e minore tossicità.


13 dicembre 2019

Durante le General Session 5 e 6 sono stati presentati numerosi studi. Di seguito i più rilevanti.

Lo studio di fase II9 BREI12-158 cui pazienti con tumore mammario triplo negativo con un residuo di malattia alla chirurgia erano randomizzate a ricevere un trattamento target diretto alle mutazioni geniche riscontrate vs. il trattamento di scelta. Le pazienti sono state sottoposte a biopsia liquida, con l’obiettivo di valutare l’associazione tra la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA) con la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS) e la sopravvivenza globale.

Ad un follow-up mediano di 17.2 mesi, è stato osservato che il riscontro di ctDNA era associato ad una inferiore DDFS, statisticamente significativa, rispetto all’assenza di ctDNA (32.5 mesi vs non raggiunta, p=0.003). La DDFS a 2 anni è risultata del 56% vs. 81%, rispettivamente.

Considerando anche la presenza di cellule tumorali circolanti (CTCs), è stato osservato che pazienti con ctDNA e CTC-positivi hanno una DDFS a 2 anni significativamente inferiore rispetto alle pazienti ctDNA e CTC-negativi (52% vs. 89%, rispettivamente). Quindi, il risocntro di ctDNA e CTCs nelle pazienti con tumore mammario triplo negativo dopo la chemioterapia neoadiuvante, rappresenta un fattore predittivo indipendente di recidiva e un valido metodo per selezionare le pazienti ad alto rischio di recidiva.

Dati i risultati promettenti, è in corso la fase successiva dello studio, il PERSEVERE(BRE18-334): uno studio ad ombrello con l’obiettivo di arruolare pazienti con tumore mammario triplo negativo con residuo di malattia dopo chemioterapia neoadiuvante, stratificate per la presenza, o no, del ctDNA. A seguire, le pazienti senza riscontro di ctDNA, riceveranno automaticamente la terapia scelta dall’investigatore. Invece, le pazienti ctDNA positive, saranno sottoposte a test molecolari, e sulla base della mutazione target riscontrata, saranno randomizzate a ricevere una terapia bersaglio contro la mutazione (PARPinibitore+ capecitabina, Atezolizumab + capecitabina, ipatasertib + capecitabina, o PARPinibitore + atezolizumab e capecitabina). In caso di assenza di mutazione target, le pazienti riceveranno un trattamento con capecitabina o una terapia standard a scelta dall’investigatore.

Lo studio INFORM è uno studio multicentrico di fase II volto a confrontare le risposte patologiche complete (pCR) tra una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino come singolo agente vs. la combinazione di adriamicina e ciclofosfamide (AC) in pazienti con tumore mammario BRCA-mutate. Entrambi i trattamenti erano somministrati per 4 cicli prima della chirurgia.

Lo studio è stato chiuso precocemente a causa di un lento arruolamento delle pazienti.

Sono state quindi randomizzate 118 pazienti (di cui 69% BRCA1+, 30% BRCA2+ e 2% delle pazienti presentava entrambe le mutazioni). Le pCR sono state significativamente inferiori per le pazienti trattate con Cisplatino, rispetto a quelle trattate con AC (18 vs. 26%).

Uno studio di fase III open-label ha confrontato, per il trattamento della malattia metastatica, la somministrazione orale di Paclitaxel in associazione a Encequidar, un inibitore della glicoproteina P (3 gg.consecutivi alla settimana) con la somministrazione endovenosa di Paclitaxel (175 mg/mq ogni 3 settimane). La somministrazione orale non prevedeva la premedicazione con corticosteroidi e antiistaminici, come in quella endovenosa. L’end point primario dello studio era la % di risposte nell’intention-to treat population. Con l’utilizzo del regime orale, si è visto un aumento delle risposte obiettive, rispetto al regime endovenoso, dal 40.4 al 25.6%, rispettivamente (p=0.005). In termini di tossicità, è stata osservata una riduzione del 40% dell’insorgenza di neuropatia periferica di ogni grado (17 vs. 57%, rispettivamente) e del 50% dell’insorgenza di alopecia.

 

 

Grazie al contributo di Novartis